Çözüm basit bir tansiyon ilacı olabilir mi?

Covid-19: Hastalığında ölümü getiren akciğer fibrozunu engellemek ve hasta kaybını sıfırlamak  için çözüm basit bir tansiyon ilacı olabilir mi?  Covid19’da  akciğer yetersizliği ile ölümlerde suç virüsün olmayabilir mi?

Soruyu bu şekilde soruyorum, çünkü bugün konumuz virüsün mevcudiyeti veya ona karşı aşı bulmak değil. Konumuz virüs sebepli ölümü getiren en son noktadaki medikal mesele olan  akciğer fibrozunu anlamak ve engellemeye çalışmak. Çünkü bu durum olmasa hastalar antikor geliştirene dek dayanabileceklerdir belki de. Yoğun bakımlardaki bütün o ventilatör ihtiyacını hayati mesele yapan da akciğerdeki bu fibroz durumu.

Nedir akciğerdeki son evredeki bu durum: Yoğun bakım hekimleri ve radyologlar buna çok sık şahit oluyorlar. Akciğer görüntülemelerinde ‘Buzlu cam opasitesi’ denen, beyazlamış bir akciğer görüntüsü görüyorlar. Bu görüntü hastalığın akciğerde ağır hasar yaptığının kanıtı.

Hyalin membran hastalığı olarak da adlandırılır. akciğerin süngerimsi esnek dokusunun giderek sertleşmesi ve esnekliğini kaybetmesidir. Bu hastalıkta akciğer, içi boşluklu kesecikler yerine içi bağ dokusuyla dolmuş bir yapı haline geliyor. Bu yapı oksijen solunmasına izin vermiyor ve hastalar ventilatöre ve onun bir ilerisi cihazlara bağlanıyor.

Akciğerdeki bu olaylar zincirini korona virüsü varlığına bağlıyoruz. Virüsün ile oradaki bağışıklık sistemi arasında ‘gereğinden fazla şiddette’ savaş olması sonucu, sitokin fırtınası adı ile bu durumu adlandırıyoruz.

Ancak şöyle bir bakış açısı da mümkündür (algoritma yaparak ilerleyeceğim):

Durum tespiti yapalım;

1. Virüs, ACE2 reseptörüne yapışıyor ve onu etkisizleştiriyor.
2. ACE2’miz çalışmazsa ne olur?

Gelin önce ACE2 ne işe yarar ona bakalım. Tam anlamak için  biyokimyasal zincirin başından elele almalıyız. ACE2 ye gelene kadar olay  Angiotensinojen denen maddeden başlıyor.

Başlıyoruz: Aşağıda basitçe aktörleri görüyoruz.

Renin-angiotensin sistemi

denen, temel amacı tansiyonumuzun düşmesini engellemek olan bir sistemden bahsedeceğim. Bu sistem çok kıymetlidir, mesela kaza geçirip kan kaybı yaşarsak bu sistemin devreye girmesiyle hemen tansiyon artar, kanda su tutulur . Böylece kan miktarı kan kaybıyla azalsa da kalp, beyin gibi hayati organlara gidecek sıvı volümü sağlanır. Bu hem vücutta tuz ve su tutarak hem de damarları büzüştürerek sağlanır. Basitçe bu böyle.

 

Renin angiotensin sistemi karaciğerden başlar. İlk madde Anjiotensinojen karaciğerde yapılır.  Sonra böbrekteki renin ile Angiotensin 1 olur.

Şimdi sıra akciğerdedir. Biz burdan konuyu ele alalım:

Angiotensin 1 Akciğerdeki ACE ile (yukarıda yazan yuvarlak içinde olmayan ACE, buna ACE1 diyelim) Anjiotensin 2 ye dönüşür.

Şimdi çok basitçe resimde görüyoruz ki;  ANG2 ise bizim ACE2 olmazsa ANG1-7 ye dönüşemez. İşte dananın kuyruğu burada kopuyor !

Burada durup şunu hatırlayacağız;

Corona virüsü varsa ANG2, (ACE2 enzimi virüs tarafından bloklandığından)  ANG1-7 ye dönmeyecektir.

İki şey düşünmeliyiz.

1. ANG2  , ANG1-7 olmazsa ne olur.
2. ANG2 nin ortalıkta çok olması tehlikeli midir?

Bakalım ortalıktaki fazla ANG2 nelere sebep olur:

Angiotensin 2

• ANG2: Vücutta acil durum sinyali var sanarak, girişte söylediğim kan volümü artırma çabalarına girer.
• Böbrekten Suyun atılmasını engeller, vücutta su tutulur
• Börekten Na yani sodyumun atılmasını engeller. Zaten bu sodyum da suyu daima peşinde taşır (Tuz ve su tutulur)
• Böbrekten Na- sodyuma karşılık K-potasyum dışarı atar . (Dikkat: Wuhandaki vakaların hepsinde Hipokalemi, yani kanda potasyum düşüklüğü görülmüştü. bunu anlamlandıramamışlardı)
• ANG2, damarlara da etkilidir. Hem venlerin hem atardamarların kaslarını büzer. Yani vazokonstriktördür. Böylece kalbe giden kanı arttırmaya çalışır. Sistolik ve diastolik tansiyonu yüksek tutmaya çalışır.
• ANG2, beyne de etkilidir. Antidiüretik hormon salınımını arttırır . Adı üstünde su atmayı engelleyen , susatan hormon.(Acaba hastalarda susama artışı var mı, hiç okumadım)
• ANG2 aldosteronu da arttırır. Renini de arttırır. Bunlar yine böbrekten su ve tuz tutulmasıyla ilgililerdir.

Ang2’ nin kalp üzerine etkilerinde literatürde şu bilgi geçer: Kardiak remodelling. Yani kalbin  yeniden yapılanması. Bu basitçe şu demektir:  ANG 2’nin kalp kası hücrelerine olan etkisi orada Growth faktörler yani hücre büyüme faktörleri salar. Kalpte patolojik hipertrofi olur, kalpteki fibroblastlar, kalbe ait olmayan extrasellüler matrix üretirler. Bu da uzun zamanda kalp yetmezliği sebebidir. Bu kısmı anlattım çünkü literatürde eskiden beri var. Özeti ANG2 aynı zamanda dokunun patolojik değişimi ile ilgilidir..

Şimdi akciğere gelirsek, aşağıda çok sayıda literatür ;

Angiotensin 2 nin akciğer fibrozunda etkili olduğunu yazar.

Koronada neden geliştiğini hekimler olarak bizlerin anlayamadığı fibrozdur bu. Akciğer fibrozuna giren hastaları kurtarma şansı çok azalır. Dahası az fibrozla kurtulanlarda da belli yüzdelerde bu fibroz kalır. Düzelmesi belki yıllar alacaktır.

Eğer Korona ile ACE2 bloklanması olmasaydı,  bu ANG2 gidip ANG1-7 olacaktı. (şekilde görüyoruz)

Antiotensin 1-7

ANG1-7 tüm bahsettiğim sorunları engelleyen maddedir. Fibrozu, yüksek tansiyonu ve diğer ANG2 etkilerini engeller. Zaten ACE2 nin işi de bunu sağlamaktır.

Bu yazının amacı virüsü yok etmekten çok onun etkisiyle yok olan ACE2 nin eksikliğini gidermek üzerine ne yapılabilir diye sormaktır. İleri evre Covid hastalarındaki fibrozu durdurmak için ne yapılabilir…..Diye literatürlere bakınca Angiotensin 2 inhibitörlerinin , yüksek tansiyon ilacı olarak piyasada olsalar da, akciğer fibrozunu engelemede de çalışma aşamasında incelediklerini görürüz. Çalışma sayısı bir elin parmakları kadardır ama hemen dikkatimizi oraya çevirmeye değer.

ANG2 reseptör blokeri

Losartan akla gelen örnek isimdir.

Benim görevim bu biyokimyasal yolağı hatırlatıp , ileri inceleme için öneride bulunmaktır.

İki soru sorulmalıdır:

1. Akciğer fibrozu virüsten, sitokin fırtınasından, aşırı bağışıklık yanıtından mı? yoksa,
2. ANG2 nin miktarının yükselmesiyle olan durum mudur?

Sevgi ve saygılarımla…

Referanslar:
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24168260
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3288339/
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16844946
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6114139/

• Uhal BD, Kim JK, Li X, Molina-Molina M. Angiotensin-TGF-beta 1 crosstalk in human idiopathic pulmonary fibrosis: autocrine mechanisms in myofibroblasts and macrophages. Curr. Pharm. Des. 2007; 13:1247–1256. [PubMed: 17504233]
• Wilson MS, Wynn TA. Pulmonary fibrosis: pathogenesis, etiology and regulation. Mucosal. Immunol. 2009; 2:103–121. [PubMed: 19129758]
• Selman M, King TE, Pardo A. Idiopathic pulmonary fibrosis: prevailing and evolving hypotheses about its pathogenesis and implications for therapy. Ann. Intern. Med. 2001; 134:136–151. [PubMed: 11177318]
• Burrell LM, Johnston CI, Tikellis C, Cooper ME. ACE2, a new regulator of the renin-angiotensin system. Trends. Endocrinol. Metab. 2004; 15:166–169. [PubMed: 15109615]
• Li X, Shu R, Filippatos G, Uhal BD. Apoptosis in lung injury and remodeling. J. Appl. Physiol.
  2004; 97:1535–1542. [PubMed: 15358756]
• Li X, Zhuang J, Rayford H, Zhang H, Shu R, Uhal BD. Attenuation of bleomycin-induced pulmonary fibrosis by intratracheal administration of antisense oligonucleotides against angiotensinogen mRNA. Curr. Pharm. Des. 2007; 13:1257–1268. [PubMed: 17504234]
• Wang R, Ibarra-Sunga O, Verlinski L, Pick R, Uhal BD. Abrogation of bleomycin-induced
  epithelial apoptosis and lung fibrosis by captopril or by a caspase inhibitor. Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. 2000; 279:143–151.
• Molteni A, Wolfe LF, Ward WF, Ts’ao CH, Molteni LB, Veno P, Fish BL, Taylor JM, Quintanilla N, Herndon B, Moulder JE. Effect of an angiotensin II receptor blocker and two angiotensin converting enzyme inhibitors on transforming growth factor-beta (TGF-beta) and alpha-actomyosin (alpha SMA), important mediators of radiation-induced pneumopathy and lung fibrosis. Curr. Pharm. Des. 2007; 13:1307–1316. [PubMed: 17506716]
• Mohammadi-Karakani A, Ghazi-Khansari M, Sotoudeh M. Lisinopril ameliorates paraquat-induced lung fibrosis. Clin. Chim. Acta. 2006; 367:170–174. [PubMed: 16458281]
• Meng Y, Meng Y, Li X, Cai SX, Tong WC, Cheng YX. Perindopril and losartan attenuate bleomycin A5-induced pulmonary fibrosis in rats. Nan Fang Yi Ke Da Xue Xue Bao. 2008; 28:919–924. [PubMed: 18583228]
• Li JJ, Xue XD. Protection of captopril against chronic lung disease induced by hyperoxia in neonatal rats. Zhongguo Dang Dai Er Ke Za Zhi. 2007; 9:169–173. [PubMed: 17448318] Uhal et al. Page 5 Int J Biochem Cell Biol. Author manuscript; available in PMC 2013 March 01. NIH-PA Author Manuscript NIH-PA Author Manuscript NIH-PA Author Manuscript
• Otsuka M, Takahashi H, Shiratori M, Chiba H, Abe S. Reduction of bleomycin induced lung fibrosis by candesartan cilexetil, an angiotensin II type 1 receptor antagonist. Thorax. 2004; 59:31–38. [PubMed: 14694243]
• Molteni A, Wolfe LF, Ward WF, Ts’ao CH, Molteni LB, Veno P, Fish BL, Taylor JM, Quintanilla N, Herndon B, Moulder JE. Effect of an angiotensin II receptor blocker and two angiotensin converting enzyme inhibitors on transforming growth factor-beta (TGF-beta) and alpha-actomyosin (alpha SMA), important mediators of radiation-induced pneumopathy and lung fibrosis. Curr. Pharm. Des. 2007; 13:1307–1316. [PubMed: 17506716]
• Chen N, Li JJ, Xue XD. Effect of losartan on lung fibrosis in neonatal rats with hyperoxia-induced chronic lung disease. Zhongguo Dang Dai Er Ke Za Zhi. 2007; 9:591–594. [PubMed: 18082049]
• Li X, Molina-Molina M, Abdul-Hafez A, Uhal V, Xaubet A, Uhal BD. Angiotensin converting enzyme-2 is protective but downregulated in human and experimental lung fibrosis. Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. 2008; 295:178–185.
• Shenoy V, Ferreira AJ, Qi Y, Fraga-Silva RA, Diez-Freire C, Dooies A, Jun JY, Sriramula S, Mariappan N, Pourang D, Venugopal CS, Francis J, Reudelhuber T, Santos RA, Patel JM, Raizada MK, Katovich MJ. The angiotensin-converting enzyme 2/angiogenesis-(1-7)/Mas axis confers cardiopulmonary protection against lung fibrosis and pulmonary hypertension. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2010; 182:1065–1072. [PubMed: 20581171]
• Li X, Molina-Molina M, Abdul-Hafez A, Ramirez J, Serrano-Mollar A, Xaubet A, Uhal BD. Extravascular sources of lung angiotensin peptide synthesis in idiopathic pulmonary fibrosis. Am.
• Physiol. Lung Cell. Mol. Physiol. 2006; 291:L887–L895. [PubMed: 16844946]
• Königshoff M, Wilhelm A, Jahn A, Sedding D, Amarie OA, Eul B, Seeger W, Fink L, Günther A, Eickelberg O, Rose F. The angiotensin II receptor 2 is expressed and mediates angiotensin II signaling in lung fibrosis. Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 2007; 37:640–650. [PubMed: 17630322]
• Marshall RP, McAnulty RJ, Laurent GJ. Angiotensin II is mitogenic for human lung fibroblasts via activation of the type 1 receptor. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2000; 161:1999-04. [PubMed:10852780]
• Abdul-Hafez A, Shu R, Uhal BD. JunD and HIF-1α mediate transcriptional activation of angiotensinogen by TGF-β1 in human lung fibroblasts. FASEB J. 2009; 23:1655–1662. [PubMed:19211927]
• Hussain A, Wyatt AW, Wang K, Bhandaru M, Biswas R, Avram D, Föller M, Rexhepaj R, Friedrich B, Ullrich S, Müller G, Kuhl D, Risler T, Lang F. SGK1-dependent upregulation of connective tissue growth factor by angiotensin II. Kidney Blood Press. Res. 2008; 31:80–86. [PubMed: 18319604]
• Renzoni EA, D, Abraham J, Howat S, Shi-Wen X, Sestini P, Bou-Charios G, Wells AU, Veeraraghavan S, Nicholson AG, Denton CP, Leask A, Pearson JD, Black CM, Welsh KI, du Bois
• Gene expression profiling reveals novel TGFβ targets in adult lung fibroblasts. Respiratory Research. 2004; 5:24. [PubMed: 15571627]
• Abdul-Hafez A, Shu R, Uhal BD. JunD and HIF-1α mediate transcriptional activation of angiotensinogen by TGF-β1 in human lung fibroblasts. FASEB J. 2009; 23:1655–1662. [PubMed:19211927]
• Budinger GR, Mutlu GM, Eisenbart J, Fuller AC, Bellmeyer AA, Baker CM, Wilson M, Ridge K, Barrett TA, Lee VY, Chandel NS. Proapoptotic Bid is required for pulmonary fibrosis. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 2006; 103:4604–4609. [PubMed: 16537427]
• Hagimoto N, Kuwano K, Miyazaki H, Kunitake R, Fujita M, Kawasaki M, Kanika Y, Hara N. Induction of apoptosis and pulmonary fibrosis in mice in response to ligation of FAS antigen. Am.
• Respir. Cell Mol. Biol. 1997; 17:272–278. [PubMed: 9308912]
• Wang R, Zagariya A, Ibarra-Sunga O, Gidea C, Ang E, Deshmukh S, Chaudhary G, Baraboutis J, Filippatos G, Uhal BD. Angiotensin II induces apoptosis in human and rat alveolar epithelial cells. Am. J. Physiol. 1999; 276:L885–L889. [PubMed: 10330045]
• Li X, Zhang H, Soledad-Conrad V, Zhuang J, Uhal BD. Bleomycin-induced apoptosis of alveolar epithelial cells requires angiotensin synthesis de novo. Am. J. Physiol. 2003; 284:L501–L507.
• Papp M, Li X, Zhuang J, Wang R, Uhal BD. Angiotensin receptor subtype AT1 mediates alveolar epithelial cell apoptosis in response to ANGII. Am. J. Physiol. 2002; 282:L713–L718. Uhal et al. Page 6Int J Biochem Cell Biol. Author manuscript; available in PMC 2013 March 01. NIH-PA Author Manuscript NIH-PA Author Manuscript NIH-PA Author Manuscript
• Lee VY, Schroedl C, Brunelle JK, Buccellato LJ, Akinci OI, Kaneto H, Snyder C, Eisenbart J, Budinger GR, Chandel NS. Bleomycin induces alveolar epithelial cell death through JNK-dependent activation of the mitochondrial death pathway. Am. J. Physiol. Lung Cell. Mol. Physiol. 2005; 289:L521–L528. [PubMed: 16148050]
• Uhal BD, Li X, Xue A, Gao X, Abdul-Hafez A. Regulation Of Alveolar Epithelial Cell Survival
  By The ACE-2/Angiotensin 1-7/Mas Axis. Am J Physiol. 2011; 301:L269–L274.