Covid19da bağışıklığın FAZLA çalışması neden oluyor?

 ‘Sitokin Fırtınası’ nedir?

Covid19 hastalığında virus yüzünden ölen hiç duydunuz mu? Yani virüs mü öldürür yoksa onunla öldürmek için verilen savaş  mı?

Bu yazıda , Covid19 hastalığında hastalık tablosunu yapanın virüs değil , virüse karşı verilen savunma cevabının yaptığını öğreneceğiz. Bu savunma cevabının normalden ‘aşırı’ şiddette olduğunu göreceğiz. Bu aşırılığın sebebini irdeleyeceğiz.

Coviddeki aşırı bağışıklık cevabına ‘sitokin fırtınası ‘ deniyor. Olası sebeplerinden biri olarak , aşırı makrofaj cevabını anlatan ‘Makrofaj aktive eden sendrom‘ dan bahsedeceğim.

Demek ki Covide verilen cevapta makrofajlar etkili. O halde önce onları tanıyalım.

Makrofajlar

Makrofajlar , savunma sistemin önemli bir kolordusudur. Görevleri adı üstünde düşmanı ‘yiyerek’ yoketmektir. (Faj= yemek demektir). Covidde konumuz akciğer alveolündeki makrofajlardır. Çünkü virüs ile ilk savaşan bunlardır.

Makrofalar, monosit denen bir ön maddeden oluşurlar. Temelde iki tipi vardır. M1 makrofajları ve M2 makrofajları.

İşte bu ikisinin ayrımı çok çok çok mühimdir. Çünkü Covidin şiddeti bunlardan hangisinin diğerine göre daha aktive olmasıyla belirlenir. Baştan işin sonunu söyleyeyim. M1’ler aktive ise yandık. M2’ler aktive ise daha rahat geçirebiliriz ama yine de iyileşirken sorun bırakabilir. En iyisi M1/M2 oranı ideal ise en kolay atlatırırız.

Bu farkı nasıl yaratır makrofajlar.

Makrofaj polarizasyonu: makrofajların seçimi.

Gelen uyarılara göre makrofajlar, M1 mi olacak M2 mi olacak belirlenir. Dışardan gelen uyarı  virüs ise makrofajlar M1 yönüne evrilir. Neden?

M1 makrofajlar:

Mı makrofajlar virüsün hücreye girmesiyle aktive olurlar. İşleri virüsü yoketmektir.

M1 makrofalara giden emir ‘KİLL’ dir. M1’ler yokedici makrofajlardır. Öldürücüdürler. Özelliklerini sıralayalım:

1. Anti-Viral çalışırlar.
2. Hücre içi ajanları öldürürler.
3. İnflamasyon yaparlar.
4. İnflamatuar sitokinleri salarlar.
5. İnterferon salınımıyla ilgilerdir. (İnterferon vücudun anti-viral sitokinidir)
6. Öldürme işlemi için oksidasyon yapan serbest radikalleri kullanırlar.
7. M1’ler çok fazla çalışırlarsa oluşturdukları bu serbest radikaller dokuyu da haraplar.

M1’ler virusleri öldürür ama bu öldürmenin faturası savaşın olduğu dokuya çıkar.  Başta akciğer olmak üzere hastalığın görüldüğü tüm dokular haraplanır.

Öldürmenin bedeli olan doku harabiyetinin nasıl olduğuna daha yakın bakalım.

M1 makrofajların ellerindeki virüs öldürücü silahlar çok keskindir. Farklı farklı silahları vardır.İlk önemli silahı NO nitrik oksittir.

NO, Nitrik Oksit

M1 makrofajlar,

Arginin’den —> İNOS enzimi ile —-> NO + sitrullin üretir. NO’i daha sonra diğer serbest radikallerle birleştirerek Peroxinitrit isimli güçlü bir serbest radikal üretir. Yani NO onun silahıdır.  NO dışında ROS adı altında oksijenden de serbest radikaller üretir.

Önemli başka bir nokta; M1 makrofajlar , demirden de serbest radikal üretir. Bu konuya ayrıca gireceğim.

M1 makrofajların aktive olması, T lenfositlerden Th1 grubunun aktivasyonun sağlar. Th1 lenfositler ve M1 makrofajlar beraber çalışır. Th1 aktivasyonu , zaten virüs ile savaşta ilk ortaya çıkan sistemdir. Virusle direk savaşı organize eder. Th1’lerin M1’ler ile beraber virus öldürme işi bitince, bu sitemin 2 numaralıları devreye girer. Yani M2 makrofajlar ve Th2 lenfositler. Bakalım onlar ne yapıyor.

M2 makrofajlar:

M1 makrofajlar için emir ‘KİLL’ idi. M2 makrofajlar için ise emir ‘HEAL‘ dir. M2’ler , savaş alanını temizler ve iyileşmeyi sağlarlar. Dokudaki hasarı iyileştirirler. M2 lerin özelliklerini de sıralayalım.

1. Virüs öldürmekle ilgileri yoktur.
2. Kimseyi öldürmezler.
3. İnflamasyonu azlatırlar
4. Sitokin fırtınasını dindirirler
5. İL-10 gibi antienflamatuar maddeler üretirler.
6. M1’lerin serbest radikal yaptığı Arginini yapı taşı olarak kullanır, dokuyu iyileştirirler.
7. Arginin—->arginaz enzimi ile= Ornitin+ üre+ yapı taşı oluştur, dokuyu iyileştirirler.
8. Çok fazla çalışırlarsa fazla doku oluşumu ve fibroz sebebi olabilirler.
9. Th2 lenfositleri ile çalışırlar. Th2 lenfositler, bağışıklık ve antikor oluşturmakla ilgili lenfositlerdir.

Buraya kadar , virüsü öldürmek için M1’e, ama M1’in işi bittikten sonra da M2’ye geçişe ihtiyacımız olduğunu anladık.

Covid19 da M1 aktivasyonuna bağlı sitotoksik etki çok yüksektir . İnterlökin 6 isimli sitokin bu aktivasyona bağlı olarak çok yükselmiştir. Yine enflamasyonu anlattan CRP kan değeri yüksektir. Covid19da diğer göze çarpan bir yüksek kan değeri FERRİTİN’dir. Hatta ferritinin yüksekliği hastalığın kötü rognozu ile paraleldir. Ne kadar yüksekse hastalık seyri o kadar kötüdür. Ferritin  neden yükselir bir bakalım.

Yüksek Ferritin ve Covid19

Ferritin demirin depolanmış halidir. Genel olarak yüksek enflamasyonla giden çoğu hastalıkta yükselir. Burada da öyledir. Ancak ben kendi yorumum olarak Covid19 daki çok yüksek ferritinin , yine aşırı M1 makrofaj aktivasyonuyla ilgili olduğunu belirtmek isterim. M1 makrofajlar, demiri ‘tutar’.

Vücuttaki demirin %80 i eritrositlerin içindedir. Eritrositlerdeki hemoglobinin HEM kısmındadır. Normalde yaşlanan eritrositleri zaten makrofajlar yer ve tekrar içlerindeki demiri döngüye geri kazandırır. Enfeksiyon durumunda ise HEM yıkımı ve içinden demir ayrılması daha fazla olur. Bunun iki amacı vardır. İlki, demirin hem’den ayrıştırılmasıyla , demir ile hidrojen peroksit birleştirilip yeni bir savaş silahı yapılabilir.Buna Fenton reaksiyonu denir.

Heme——> Hem oksijenaz 1 (HO-1) enzimi ile = CO ( karbonmonoksit)+Demir+ biliverdin (sonra bilirübin) olur . Bu şekilde  demir ayrılır.  Buradaki demir, hidrojen peroksitle birleşir, bir tür serbest radikal olur. Bununla da virüs ile savaşılır.

İkinci amaç şudur: Microorganizmalar da demire ihtiyaç duyar. Çoğalmaları için DNA veya SARScov2 de olduğu gibi RNA’sını yapabilmek için demir gerekir. Bu konuda bakterilere ait çok çalışma varken , viruslerin demir ihtiyacı çok az yazılmıştır. Bu konuda eksik bilgiler var diye düşünüyorum. Elektron verici olarak demir tüm canlıların yaşantısında gereklidir. HIV virüsü için yapılan çalışmalarda, demir şelasyonu yapan desferroxamin maddesi kullanılca, HİV virusunun coğalma hızının azaldığını belirten yayınlar vardır. Covid19 hastalığında da ferrritinin aşırı yükseldiğini biliyoruz. Çünkü M1 makrofajlar, eritrositlerin parçalanmasıyla ortaya çıkan ‘hem’ demirini Ferritin olarak depolar. Ama demir şelasyonu konusuna rastlamadım.

Yine M1 ve M2 makrofajların demir açısından farklarına bakalım:

• M1’lerde HO-1 enzimi (hem yıkan enzim) aktivitesi yüksektir .
• M2’lerde bu enzim yoktur.
• M1’ler demir depolar, bu yüzden depo demiri gösteren  ferritin artar.
• M2’ler demir salar ferritin düşer.
• M1’ler anemi sebebi olabilir.
• M2’ler olmaz.

Covid19 da olduğu gibi viral enfeksiyonlarda düşmanı ‘hızlı öldürme’ önemlidir. Çünkü savunmada, virüsün çoğalmasından daha hızlı olmak gerekir.Virüsler saatler içinde hızla çoğalabilirler ki SarsCov2 böyle hızla çoğalan bir virüstür. Bu hızlı çoğalmayla savaşan M1 makrofajlarıdır. Ancak M1’lerden sonra , sakince M2’lerin devreye girip ortamı iyileşetirmeleri gerekir. Görülüyor ki Covid19da bu olamamakta veya geç olmaktadır.

Covid19da olan , bu virüsle ilk kez karşılaşan bünyemiz ile hızlı çoğalan virüs ararsındaki yenişme çabasıdır. Hastalıkta M1’lerin çok aktive olduğunu , vücuda da sitokin fırtınasıyla zarar verdiğini görüyoruz, İL-6, CRP, Ferritin yüksekliği,  bu aktivasyonun sonuçlarıdır.

Vücutta M1 ve M2 makrofajlar arası düğmeyi dokunun redox hali de belirler. Yani alveollerde oksidasyon yerine redüksiyon durumu baskın olsa işler daha kolay atlatılır. Oksidasyonu, M1 aracılı serbest oksijen ve nitrojen radikalleri yapıyor dedik. Tam tersi olan redüksüyonu ise alveollerdeki glutatyon miktarı belirler. Burada inhale veya İV olarak asetil sistein verilmesi tekrar hatırlanabilir. ( Asetil sistetin  glutatyon öncülüdür.)

Olayın özetinin M1 aktivasyonun gereğinden şiddetli olmasındandır dedik. Ancak M1 makrofajları sadece virus mü arttırır:

Hayır. LPS’ler en çok arttıranlardır.

LPS

LPS , Barsaklarımızdaki kötü bakterilerin zarları demektir  Gram negatif bakteri zarları demektir. Eğer

• Sızdıran barsak varsa
• Gluten un şeker işlenmiş ürünler çok yeniyorsa
• Bitkisel ağırlıklı beslenilmiyorsa
• İyi çiğnenmiyorsa
• Lifli tüketilmiyorsa barsak cidarının haraplanması ve sızdıran barsak olması olasıdır.
• Bu aralıklardan kana geçen LPSler işte M1’leri çok çok şiddetli dürter.

Covid19 hastalığı şiddeti ile barsak sağlığı çalışmaları vardır. Ağır geçirenlerin büyük çoğunluğun barsak sorunlarına sahip olduğunu yazar. LPSleri engellemek , aşırı M1 makrofaj yanıtını nispeten azaltır. Belki bu amaçla

• probiyotik
• sindirim enzimi
• glutamin
• bitürat

kullanımı önerilebiir.

M1 makrofajları aktive eden diğer konu Diabet ve obesitedir. Kan şekeri regülasyonu ve kilo kaybetmek akılda tutlmalıdır.

M1 ve Th1 aşırı aktivetisinin izdüşümü olan dokudaki harabiyeti azaltabilmek için,  virus için silah olarak kullanılan serbest radikallerin bize zararlarını azaltmaya çalışmak doğru yaklaşımdır. M1 aktivitesi en çok NO’ya bağlı NOS kısaltmalı serbest radikaller iledir. Bunları nötralize etmeye çalışmak için sülfür içerikli besinler ve destekler önemlidir. Bu şekilde Thiol havuzu desteklenmelidir. Oksijenden oluşan serbest radikaller için (ROS) her türlü bitkiler (özellikle mor renkliler ) destektir. Sülfür de olsa bitkilerdeki polifenoller de olsa aranan şey elektron verecek desteklerdir. Vitamin C içeren besinler en temel elektron vericilerdir. Diğer tüm bağışıklık için önemini belirttiğimiz vitamin ve besin destekleri burada tekrar isimlerini yazmasam da önemlidir.

Size enteresan gelebilir; Allerji ve astım hastalarının ise M1 değil  M2 aktivitesi yüksektir. Bazı istatistikler bu kişilerde hastalığın daha yavaş seyrettiğini yazar.

Bu yazının amacı, ‘neden bağışıklık aşırı cevap veriyor , bu ne demektir ‘ sorusuna cevap vermek ve virusle ön cephede savaşan alveolar makrofajların M1 olanlarının aşırı aktive olmasının incelenme konusu olup olamayacağını sorgulamaktır. Mart başındaki ilk yazımda hastalıkta ‘fazla Th1 aktivitesi problem olmuştur’ demiştim, bu yazı onun devamı niteliğindedir. Th1 ve M1 ler  beraber çalışır.

Bu yazı covid19 hastalığındaki ferritin yüksekliğini anlamanıza da yardım etmiş olabilir.

Sevgi ve saygılarımla.